到公元121年时，蔡伦在宫中已经效力40多年，服侍过五朝的皇帝，可是他却在这一年被迫自杀。原来在这一年，蔡伦的"靠山"倒了，临朝称制15年的邓太后死乐，汉安帝刘祜开始亲政。刘祜一上台，就对蔡伦下手，"安帝始亲万机，来使自致廷尉"。但蔡伦不愿意受辱，"乃沐浴整衣冠，饮药而死"。
那么蔡伦到底做了什么事，让汉安帝一直记恨在心中？事情还得从几十年说起，蔡伦刚入宫的时候，宫廷斗争非常激烈，当时汉章帝皇后窦氏出身名门，深得皇帝宠幸，但却一直没有子嗣。而窦皇后的"情敌"宋贵人却生下了皇长子刘庆，并被立为太子。一想到将来自己的地位不保，窦皇后十分担忧，于是她暗中下手。
窦皇后先从汉章帝入手，整天挑拨皇帝与宋贵人的关系，"数闲于帝，渐致疏嫌"。之后窦皇后又揭发宋贵人在宫中搞巫蛊。原来宋贵人"病思生兔，令家求之"，窦皇后诬其"欲作蛊道祝诅，以菟为厌胜之术"。汉章帝命蔡伦审问这件事，结果蔡伦没有秉公处理，而是投靠了窦皇后。
