朱翊镠出生于隆庆二年（1568年），时年五岁的朱翊钧同一年被立为了太子。按照明朝所奉行的"立嫡立长"原则，两人不会有皇位之争，关系还算不错。
万历登基之后，因为年幼，由李太后、张居正和太监冯保掌控朝政。这时候发生了一件事，倒是吓坏了万历。
万历八年（1580年），时年十八岁的万历酒后追杀、杖责太监。冯保就报告了李太后，惹得李太后大怒，说张居正就如同大汉霍光，她要让张居正废了万历，让万历的弟弟朱翊镠继位。最后，万历认错，张居正替万历写了罪己诏，这件事才算过去。
按道理说，李太后要立朱翊镠为帝，万历应该忌恨他的这个弟弟才对。可是，朱翊镠似乎根本无心帝位，而万历也并未将矛头指向朱翊镠，而是将张居正和冯保视为了仇敌。张居正、冯保后来都被万历残酷清算，抄没了家产，资助了朱翊镠大婚。
