朱翊镠出生于隆庆二年(1568年),时年五岁的朱翊钧同一年被立为了太子。按照明朝所奉行的"立嫡立长"原则,两人不会有皇位之争,关系还算不错。
万历登基之后,因为年幼,由李太后、张居正和太监冯保掌控朝政。这时候发生了一件事,倒是吓坏了万历。
万历八年(1580年),时年十八岁的万历酒后追杀、杖责太监。冯保就报告了李太后,惹得李太后大怒,说张居正就如同大汉霍光,她要让张居正废了万历,让万历的弟弟朱翊镠继位。最后,万历认错,张居正替万历写了罪己诏,这件事才算过去。
按道理说,李太后要立朱翊镠为帝,万历应该忌恨他的这个弟弟才对。可是,朱翊镠似乎根本无心帝位,而万历也并未将矛头指向朱翊镠,而是将张居正和冯保视为了仇敌。张居正、冯保后来都被万历残酷清算,抄没了家产,资助了朱翊镠大婚。