第三个被宇文护杀害的皇帝是孝闵帝之后的明帝宇文毓。宇文毓性格聪慧、有胆有识，而这让宇文护有所惧怕，担心未来会被宇文毓铲除，为此用了以退为进的方针，表面上说要奉还朝政，但宇文毓认为铲除宇文护势力的时机还未到来，因此并没有同意，仍将大权赋予了宇文护。严峻的形势逼迫宇文护铤而走险，他命一个叫李安的膳食官员在宇文毓饭菜中下毒，最后明帝也卧床而死。
明帝死后，宇文护拥立宇文泰四子宇文邕为帝，这就是武帝，武帝的继位为宇文护敲响了丧钟，多年的飞扬跋扈和贪腐的党羽集团让武帝下定了铲除宇文护势力的决心。公元572年，武帝将宇文护召入宫中，在其拜见太后诵读《酒诰》之际，武帝用手中的玉笏板打其头部，将宇文护打倒在地，再命太监拿刀将其砍死，但太监惧怕宇文护，并未砍到，关键时刻，躲藏的卫王宇文直冲出，最终将其砍杀，一代权臣就此落幕。
