洪武四年（1371年），周德兴任征西左将军，协助汤和征讨由元末枭雄明玉珍建立的明夏政权。
战后论功，朱元璋"赏德兴而面责和"，大骂汤和出工不出力，称赞所有的功劳都是周德兴建立，当着汤和的面奖赏了周德兴。
洪武五年（1372年）元月，周德兴又任征南左将军，协助邓愈出师讨伐湖南、广西蛮夷之乱。
周德兴"功复出诸将上"，得到的奖赏也是其他大将的几倍，署中立府，行大都督府事。
洪武十八年（1385年）三月，思州五开蛮叛乱，周德兴任副将军和征虏将军汤和一同辅佐楚王朱桢前去讨伐。叛乱平定之后，周德兴带领军民开决荆州岳山坝用以灌溉农田，楚人欢喜不尽，作歌大赞他的功德。
