1356年，朱元璋在这一年攻占了金陵，汤和在平定金陵的战斗中奋勇杀敌，建立了许多功勋。汤和最大的军功还是驻守常州对抗张士诚大军，汤和的性格十分谨慎，他的防守让张士诚的探子打探不到任何消息，张士诚屡次出兵进犯常州，但汤和都能够利用计策化险为夷。
1365年，汤和亲率大军讨伐已经岌岌可危的张士诚政权，双方大战在闾门的时候，汤和又一次负伤，朱元璋下令要汤和回金陵养伤，汤和这才离开了战场。1367年，汤和派使者招降了盘踞在浙东地区的方国珍，汤和在平定浙东政权后又出兵攻占了延平，俘虏了陈友谅的族人陈友定。
