朱棣夺位登基之后，对解缙的才华也十分欣赏，再度将他调入京城，由于解缙的文采出众，学识渊博，总能帮助朱棣答疑解惑，因此很受朱棣的信赖与喜爱，解缙也从一个小小的侍读一跃成为了翰林侍读学士，朱棣将其调入了文渊阁，与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣、胡俨等参预机务，还将主编《永乐大典》的任务交给了解缙，甚至还提拔解缙为内阁首辅，成为了明朝历史上第一位内阁首辅。"天下不可一日无我，我则不可一日无解缙"是朱棣对解缙最高的评价，此时也是解缙人生仕途最得意的时候。
在朱棣的皇位坐稳以后，就开始考虑太子的人选问题，长子朱高炽办事沉稳，但身体肥胖，还有腿疾，根本骑不了马，次子朱高煦最像朱棣，弓马娴熟，英武过人，在靖难之役中还救过朱棣，但是脾气比较暴躁。永乐三年，朱棣召集一众翰林院学士讨论立太子的事情，朱棣宠爱小儿子朱高煦，想立朱高煦为太子，其他翰林院学士不敢妄言反对朱棣的决定，毕竟这是帝王的家事，一般的老油条唯恐避之不及，而解缙对官场的规矩一窍不通。作为正统的儒家学士，他坚持立嫡长子朱高炽为太子，理由是祖宗家法不可违背，朱棣听从了解缙的建议以后最终选择立朱高炽为太子，与太子之位失之交臂的朱高煦从此便记恨上的解缙。
