第三任丞相：陆逊，在职时间为赤乌七年。顾雍病逝后，由江东大族的代表人物陆逊继任，依然是孙权拉拢江东大族的手段之一。不过，此时江东大族在孙权继承人问题上的立场和态度引发孙权的猜忌。孙权担心自己的继任者难以控制江东大族，便开始利用各种手段对陆逊进行打压。故此，陆逊就任丞相仅一年时间后，便被孙权活活气死。
第四任丞相：步骘，在职时间从赤乌九年至赤乌十年。步骘在任期间，也是孙权与江东大族的矛盾进入白热化阶段。此时由出自淮泗集团的步骘担任丞相，是孙权利用淮泗集团压制江东大族的体现。不过，步骘任职一年多时间后病逝。
第五任丞相：朱据，在职时间为赤乌十二年。与其他四人丞相相比，朱据与孙权的关系最为密切，是孙权的女婿。孙权以朱据担任丞相之职，是孙权晚年政局不稳所导致的结果。不过，朱据的上任并未解除东吴的内部混乱。朱据任职仅一年时间，就因为支持太子孙和遭到孙权的罢黜，后来被权臣孙弘假借孙权的命令赐死。
第六任丞相：孙峻，在职时间为建兴二年至五凤三年。孙峻是东吴第二位皇帝孙亮继位后的首位丞相。此人通过诛杀诸葛恪取得东吴执政大权。担任丞相期间，孙峻好大喜功，独断专权，东吴帝国也因此逐渐走向衰落。在任期间，曾多次发生刺杀孙峻未遂事件，令孙峻惶惶不可终日。最终，孙峻在恐惧中一命呜呼。
第七任丞相：孙綝，在职时间为五凤三年至五凤五年。孙峻死后，朝政大权落入其堂弟孙綝之手。孙綝的手段更为歹毒。他拒绝让众多大臣推举的滕胤就任丞相，自己集丞相与大将军于一身，控制了东吴军政大权。此后，他又将皇帝孙亮罢黜，改立孙休为帝。其倒行逆施激起了包括孙休在内的东吴官吏的强烈愤怒。最终，孙休联合诸大臣将孙綝处死。
