升任荆州刺史不久，桓温便上书朝廷，请求西征。但上书之后，朝廷尚未回复，桓温便已带兵西征。朝廷得知之后，深为忧虑。但当时的成汉日渐式微，皇帝李势又昏庸无能。桓温出兵之后，一路攻城掠地，最终顺利地平定了蜀地。平定之后，桓温任用当地的贤才，对蜀地的百姓进行安抚，当地很快恢复了太平。
西征的成功，令桓温声威大震，朝廷之内，无人敢与之匹敌。朝廷也意识到桓温的威胁，于是召殷浩入朝，并授予他军政大权，希望用殷浩来牵制桓温。但桓温却毫不在意，他认为殷浩不会有什么作为，因此继续在自己的驻地扩充军队，以待时日。果然，殷浩带领军队数次北伐，但都以失败告终。朝廷对此十分不满，桓温借机上书，陈说殷浩的罪过。最终，殷浩被贬成了庶人，朝政大权由桓温一手执掌。
桓温掌权之后，先后进行了三次北伐。桓温第一次的目标是前秦，战争初期，桓温带领晋军一路攻城掠地，收复了不少失地。但因为孤军深入，粮草供应不足，导致北伐失败。第二次的目标是姚襄，这一次桓温大获全胜，并且收复了不少失地。第三次的目标是前燕，但因为北方干旱，水路不通，粮草无法供应，又以失败告终。
