大兴元年（318年），司马睿称帝，建立东晋。可在建立东晋后，司马睿开始猜忌琅琊王氏，其实想也知道，一个权臣便足以让皇帝忌讳，更何况是一个大家族。为了削弱王氏的影响力，司马睿开始疏远王导，王敦对此很是不满意。甚至于司马睿为了防备王敦，还令刘隗和戴渊尝试性的握有兵权。太兴四年（321年），豫州刺史祖逖病逝，王敦认为再也没有人可以在军事上威胁他。
永昌元年（322年），王敦带着兵朝建康前去，司马睿很是生气，打算亲征。也是在这时，王敦的另一个兄弟王含前去投奔王敦，王敦本就有军事才能。这一攻打令东晋慌乱不已，但另一边的王导则是带着宗族子弟二十多人请罪，司马睿原谅了他们，并且允许王导带兵跟你王敦对抗。但就算这样也没能让王敦停下脚步，这第一次谋乱的结果是，司马睿不得不求和。
由此，王敦掌握朝政，整个朝廷大多是他的亲信或者是琅琊王氏的人。司马睿忧愤成疾，在第二年病逝，太子司马绍登基。司马绍其人很聪明，他懂得如何制衡权臣世家。更有利于他的是王敦年迈，而他还年轻，巧的是王敦在这时生病了。也是这次的生病让他彻底走向末路，反对他的人纷纷站了出来，温峤更是策划讨伐王敦。
