不过在朱元璋时期因官场，他被贬回了家，朱允炆一度看中了他的才华。好不容易把他召回了京城，而这一年是建文四年（1402年），没想到的是，第二年，皇位易主。朱棣登基后，不反对的自然接着用，反对的都被斩了。解缙留下来，成为了翰林侍读。而成祖建立文渊阁的时候，他跟其它几名大臣一起进入了文渊阁。这是明朝的内阁制度之初，随后便是主编《永乐大典》。
在编撰永乐大典的前一年，也就是永乐二年(1404)，解缙成为了内阁首辅。这个时期可以说是他最得意的时刻，这个职位可以在一定程度上对皇帝的决策起到重要影响力。而这一年也是进行科考的时间，这可是永乐帝登基后的首次开科，解缙作为内阁首辅，自然成为了主考官。
在会试之后，解缙特别欣赏自己的同乡刘子钦，刘子钦跟他当年一样，在乡试中得了第一名。解缙就想着看在同乡的份上，直接拉刘子钦一把。其实这种现象在后来的明朝很常见，同一个地方的便会多加提点，有了这提点，升官之路会更容易。可刘子钦比较傲气，他认为自己的才华足够，同时也不愿作弊，对解缙的关照很是不在意。
