熊延弼第二次到辽东上任是在明军在萨尔浒战败后，此次努尔哈赤主动出击，安逸已久的明朝将士纷纷抱头鼠窜。熊延弼为稳定军心，先是处死逃跑的将士，又调兵布防安抚民心，辽东形势这才渐渐好转。
1602年，明光宗即位，努尔哈赤利用这"辞旧迎新"之际，主动发起进攻，然熊延弼早就识破其诡计将其打败。眼见着辽东局势由劣转优，明光宗却在此时驾崩，明光宗的驾崩就像一根导火索，将明朝所有的不堪全部点燃。
明熹宗登基后，与熊延弼有私怨的大臣，利用明熹宗的昏庸纷纷弹劾他，明熹宗听信谗言罢免熊延弼，并将他关入大牢。
熊延弼被免职后，努尔哈赤趁新任官员还未熟悉边疆形势，接连攻下沈阳、辽宁，明熹宗只能再次任用熊延弼，此次便是熊延弼第三次接管辽东事务。
