等到明熹宗驾崩之后，朱由检当上皇帝，信王妃周氏就名正言顺地成为了皇后。她与崇祯的感情很好，两个人生下了三男一女四个孩子。要知道，明朝有十六个皇帝，真正中宫皇后生孩子的就明成祖的徐皇后，明宣宗的孙皇后，明孝宗张皇后，外加周皇后而已。究其原因，大致都是因为皇后比较年长，嫔妃逐渐增多后，皇帝移情别恋所致。
周皇后能在身后得到美名，当然不止是这些方面。在崇祯时期，是典型的多事之秋，外有满洲，内有农民军，闹得大明不得安宁。为了稳定局势，崇祯做了很多努力，周皇后也付出了极大的心血。在内忧外患频频之时，周皇后带头削减后宫开支，并将自己的多年的积攒和赏赐，捐献出来作为军费。
对于政事，周皇后不便于多言，以免授人以柄。但是，她还是针对崇祯性情急躁的毛病，多次规劝皇帝要爱惜百姓，善待大臣，团结一致再对抗外敌。只可惜崇祯虽然不是昏君，但极端自负，根本听不进周皇后的意见，在17年内，他就换了19个内阁首辅，杀了7个兵部尚书。这种急功近利的做法，自然弄得众叛亲离，最终也让李自成的农民军愈演愈烈，兵临城下。
在即将城破之际，崇祯自己已经做好了殉国的准备。他让皇子们穿百姓衣服准备各自逃命，并命令其她妃嫔自尽。崇祯对皇后说："你身为一国之母，大难来时，不能受辱，还是尽快自尽吧！"
