天宝六年，高仙芝奉命攻打小勃律国，李嗣业和田珍则担任他的左、右陌刀将。当时吐蕃出兵十万驻扎娑勒城，打算依靠堡垒来抵御唐军。高仙芝命人偷渡信图河，同时下令：中午前打不败敌人，皆斩。李嗣业率领步兵登上高山，从山顶拿石头往下砸吐蕃军。后来他又扛着大旗冲锋陷阵，唐军一路跟着他势如破竹。在拿下小勃律国后，拂林、大食国等72国都归顺唐朝，李嗣业也因功被晋升为右威卫将军。
天宝十三年，李嗣业被加封为骠骑大将军。唐玄宗为了表示对他的器重，当面赐酒给他喝。安史之乱爆发后，唐玄宗逃亡蜀中避难，太子李亨在灵武称帝，即唐肃宗。唐肃宗为了镇压安史叛军，特地将李嗣业从西域调了回来。李嗣业接到诏书后便快马加鞭赶到凤翔，一路上秋毫无犯。唐肃宗在李嗣业打来后高兴地说："有你统兵，胜过几万军队"，之后便将征讨安史叛军的事交给李嗣业，并命郭子仪和仆固怀恩配合行动。
