然而就是这样一位有功之臣，死得却十分凄惨。众所周知，当时李治颇为宠爱武则天，王方翼的堂妹身为皇后自然会遭到她的仇视，后来她便是被武则天折磨而死。武则天登基后，考虑到王皇后是其堂妹，而王方翼本人又手握重权，因此便对他生了猜忌之心。尽管他对朝廷一片忠心，但这依旧没有打消武则天意欲除掉他的念头。
最终他被武则天罗列了一堆罪名，并被发配到了别的州县，但这并没有让王方翼逃过一死，武则天在途中悄悄派人将他杀掉了。没有想到的是，王方翼仅仅离世一年，吐蕃便打起了西域的算盘，开始大举进侵西域，西域多个要塞全部沦陷，边防的局势变得十分严峻，尽管最后武则天将西域的重要关卡夺了回来，但这令她付出了极大的代价。
