贾后见张华出身低微，却身居高位，为众人所信任，于是想依靠他总摄朝政。张华却写了《女史箴》来暗示贾后放权，这惹得贾后勃然大怒，但是因为张华德高望重，不敢加害他。
与此同时，贾后加紧夺权之路，她的下一个目标就是惠帝太子司马遹。贾后让人作祈祷神灵的文章，借此来诬陷太子司马遹。惠帝将太子的文章传给群臣看，大家都不敢发言，只要张华挺身而出，进谏惠帝慎重考虑此事，不要听信一面之词。
后来，太子被贾后迫害，赵王司马伦假借为太子报仇为名，诛杀了贾后，独揽朝纲。司马伦早年与张华有嫌隙，将他看作自己的仇人，预谋迫害他。
当初，张华所封的壮武郡有棵桑树变成了柏树，精通占卜的人认为这是不祥之兆。他的住宅及官署多次出现妖怪。张华的小儿子张韪因为中台星散裂，劝张华逊位引退。张华不听，说:"天道玄奥莫测，只能修养德行来应天变罢了。不如静观以待，听天由命。"
不久，张华正白天卧床休息时，梦见房屋忽然倒塌，醒后心中厌恶，司马伦诈称惠帝诏书，带兵前来，诛杀了张华及其三族 ，朝野群臣没有不悲痛的。
