洪武三年（公元1370年），拜中书省参知政事。
洪武六年（公元1373年）七月，凭李善长推荐，任右丞相。
洪武十年（公元1377年）进左丞相，位居百官之首。
自从杨宪被诛后，朱元璋认为胡惟庸有才干，很宠信他。胡惟庸也自觉奋进，曾以遇事小心谨慎，博得朱元璋欢心，进一步获得朱元璋的宠信。
为此，他当了多年独相，生杀废黜大事，有的不报告朱元璋，便径自执行。内外各部门的奏章，他都先拿来看，凡是不利自己的，便扣下不上呈。各方面热衷功名之徒，以及失去了职位的功臣武夫，竞相奔走于其门，贿送金帛、名马、玩好之物，不可胜计。
