是年五月，朱载垕病危，召高拱、张居正及高仪三人，为顾命大臣，穆宗握著高拱的手说："以天下累先生"。朱载垕去世后，因遗诏问题，高拱计划发动百僚驱逐冯保，双方正式决战。
明神宗朱翊钧即位后，张居正指使神宗"大伴"，已是司礼太监的冯保，在皇贵妃李氏和陈皇后面前，将高拱曾在内阁说过的一句话"十岁太子，如何治天下！"改为"十岁孩子，如何作人主。"宣称高拱谋拥立藩王，皇贵妃和陈皇后大惊。
六月十六日早朝，"召内阁、五府、六部众至"，切责高拱擅权无君。到会极门，太监王榛捧旨宣读："今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留！"高拱听旨后，"面色如死灰"，"汗陡下如雨，伏不能起"，从后面赶来的张居正将他扶起。冯保又造王大臣事件，欲置高拱于死地。幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救，张居正"贻书相慰安，乃止。"高拱得免于难。
万历五年（公元1577年），张居正回故乡湖北江陵葬父，路过高拱的故里，专程探望高拱，两人相见，掩面而泣，感慨不已。临终前高拱写了《病榻遗言》四卷，记述张居正勾结冯保，阴夺首辅之位的经过，将张居正描述为阴险刻毒的人物，大骂张居正"又做师婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶"。
万历六年（公元1578年）七月二日，高拱在新郑家中去世，葬于县城北郊今阁老坟村。
