刘邦怕在老乡心里留下坏印象，追上去将周昌放倒问他，自己是什么样的皇帝，周昌理直气壮地说，刘邦与夏桀、商纣没什么两样。刘邦尴尬一笑，知道他直来直去的性格，不像其他人那样阿谀奉承，更加欣赏他了。
一回生二回熟，周昌在一次顶撞刘邦是在几年之后，刘邦觉得太子刘盈性格懦弱，于是想废掉刘盈，另立戚夫人的儿子为太子。许多大臣对于这个提议都是反对的，但是刘邦一个都不采纳，此时周昌出场了，也是反对另立太子，还与刘邦激烈争辩。
被问到反对的理由时，周昌本来就有口吃的毛病，着急得脸红脖子粗，硬是憋不出一个字来，结果却把刘邦逗笑，采纳了他的意见。这件事过后，太后吕雉听闻是周昌的功劳，于是在见到他本人时，亲自下跪感谢，若不是因为他，自己儿子的位置早已不保。
太子之事告一段落后，戚夫人的儿子刘如意被封为赵王，当时如意年仅10岁，刘邦担心自己死后儿子孤苦无依，对此事非常担忧。结果周昌的手下赵尧年献了一计，让刘邦找一个强硬的人当相国，这个人必须是吕后、太子和百官都敬佩的才行。于是，周昌成了最合适的人选。
