他放弃势力最大的曹操,继续去追随当时连立足之地都没有的刘备身边,继续帮助刘备征战天下,经过多年的不懈的努力，刘备于赤壁之战后，先后拿下荆州、益州，进位汉中王, 拜他为前将军，假节钺。
为缓解刘备蜀中压力和报答刘备,他在刘备进位汉中王的同年, 他留南郡太守糜芳守卫江陵，将军傅士仁驻守公安，自己率领大军攻打襄阳的吕常和樊城的曹仁, 发动了襄樊战役，曹操从汉中战场撤出后，立即派遣于禁督率三万大军救援樊城。但被他水淹七军，逼降于禁、擒获庞德。同年十月，陆浑民孙狼和许昌以南的诸多山贼纷纷遥受关羽印号，为之支党， 声势一度威震华夏。曹操 欲迁都避其锋芒。
整个襄樊战役，他以荆州三郡之地，面对曹魏与东吴的敌人，出名的有曹仁、徐晃、于禁、庞德、满宠、吕蒙、陆逊等人，不太出名的还有赵俨、吕常等，以及参与到袭击荆州的吴将朱然、潘璋等人和前往救援的曹魏名将张辽，以及曹魏领导曹操与东吴领导孙权在后面作战争指挥安排，然而蜀汉方面没有任何援助和支持与帮助，蜀汉内部刘封和孟达在其包围了樊城、襄阳胜利之际拒绝派兵援助，部下糜芳与士仁叛变献城投降，导致败走麦城，被东吴俘杀。
