为打破清军的攻势，李来亨决定以攻为守，与刘体纯、郝摇旗会合，一举击败湖广方面的清军。之后，李来亨又联合诸部挥师西进，领兵五万直抵巫山县。不过，这一战李来亨没有取胜，反而损失七千多人，被迫撤退。至此，双方已经战斗到了秋天，清朝方面派穆里玛为靖西将军，图海为定西将军，率领数万八旗精锐前往前线。
夔东地区经济落后，大部分都是穷山恶水，条件非常艰苦，加上清军的封锁，一些人意识到大势已去，纷纷向清军投降，比如王光兴、马腾云等人。之后，清军则发动大举进攻，刘体纯全军覆没，自缢身亡，郝摇旗、袁宗第也兵败被俘，惨遭杀害。到了1664年初，夔东十三家只剩下李来亨一部，他仍在兴山县茅麓山坚持斗争。
穆里玛是鳌拜的弟弟，自恃八旗兵骁勇善战，于是直接将其投入战斗，结果在茅麓山之战中损失惨重，许多重要将领纷纷阵亡。穆里玛见强攻无法取胜，就下令长期围困，切断义军与外界的联系。相持到六月后，军粮不继，李来亨率军打算突围，但清军人数众多，根本无法突围。与此同时，李来亨斩杀了清军前来劝降的使者。
到了八月初四，义军再也无力抵抗，李来亨先将自己的妻子杀死，然后放火烧掉了房子，最后自缢而死。与此同时，李来亨的儿子也血染沙场。崇祯帝做梦也不会想到，他苦苦盼望的吴三桂会"助清灭明"，而李自成的侄孙会为大明流尽最后一滴血，这是多么的"滑稽"。
参考资料：1.《明史》；2.《南明史》
