贵由画像
然而，贵由上台后并未改弦更张，反而继续大开府库，用金银财宝来赏赐那些推举他为大汗的诸王、朝臣和将领。如此一来，帝国财政亏空的现象更加严重，除了加重对民众的搜刮外，再没有其他办法，而这样做只能激起民众更加激烈的反抗。与此同时，贵由昼夜沉溺于酒色之中，导致朝政荒废，无形中更加剧了局势的混乱。
极度混乱的局势无疑严重削弱贵由的权威，诸王对朝廷阳奉阴违，根本不把大汗的命令当回事，尤其以拔都为甚。在这种情况下，意在树立权威的贵由，决定以"西巡"为名义，率大军讨伐拔都。经过近半年的精心准备后，1248年春，贵由正式统领大军西行，3个月后抵达横相乙儿（今新疆额敏县附近），很快便会进入钦察汗国的境内。
贵由在位时蒙古汗国疆域图
但就在此时，贵由突然罹患重病，在横相乙儿驻扎没几天便撒手人寰，终年43岁。由于贵由一向身体虚弱，加之此次"西巡"车马劳顿，突然患病而死也可以理解。不过，在随军的法国教士鲁不鲁乞所著《东游记》、意大利传教士加宾尼所著《出使蒙古记》两书中，却给出与汉文史书记载大相径庭的说法。
