有一次，周昌在皇帝休息的时候入宫奏事，结果发现刘邦正抱着自己的宠妃戚夫人，周昌赶紧掉头就走。没想到刘邦却追了出来，追上周昌后，刘邦做了一个非常过分的举动，他骑到了周昌的脖子上，还问他："我何如主也？"没想到周昌昂首说道："陛下即桀纣之主也。"周昌骂刘邦是暴君，没想到刘邦却没生气，哈哈一笑而去。
虽然如此，刘邦还是特别怕周昌的，"然尤惮周昌"。后来刘邦想废掉太子刘盈，改立戚夫人所生的刘如意。当时满朝文武都反对，其中以周昌最为激烈，他有口吃的毛病，加上当时很生气，说了句很著名的话：
"臣口不能言，然臣期期知其不可。陛下虽欲废太子，臣期期不奉诏。"
刘邦看着周昌的表情，在听完这话又笑了。周昌退下后，吕后迎了出来，直接跪在周昌面前，感谢道："没有您，太子差点被废了。"原来吕后一直在后面偷听。最终刘盈保住了太子的位置，刘如意被封为赵王。这个时候刘邦又开始担心，一旦自己死后，刘如意恐怕难以保全。这时候，符玺御史赵尧提议让周昌担任赵国的国相，保护刘如意。
理由也很简单，周昌为人耿直，对刘邦忠心耿耿，而且"吕后、太子及大臣皆素敬惮之"。最终刘邦采纳了赵尧建议。应该说刘邦这个决定是正确的，他死后，吕后多次派使者召赵王入京，"周昌令王称疾不行，使者三反，周昌固为不遣赵王"。吕后换了一个办法，召周昌入京，然后再召赵王。最后赵王被吕后害死，周昌自此称病不朝，三年后病死。
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