安庆是太平天国都城天京上游的重要门户，安庆的得失，对太平天国后期战争的全局关系极大。当时，清军的战略是：第一步攻武汉，第二步夺安庆，第三步陷天京。通过三步走的策略，期望一举彻底的剿灭太平天国运动。1859年冬，清政府派湘军曾国藩坐镇指挥，乘太平军二破江南大营和东征苏州、常州的机会，大举向东进犯安庆。由于安庆是天京的最后一道门户，天京的物资，粮食，陆路必须经过安徽来补给，安庆的得失关系着天京安危，所以太平军决心全力保卫安庆。
1860年5月，清军水师提督杨载福率水师猛攻安庆下游的重镇枞阳。太平军叛将韦志俊（韦昌辉之弟）挖开枞阳附近的罗德洲和下首的堤坝，引水进入后湖，使得清军得以水陆并进。太平军守将连添福、万宗胜率师奋战，相继阵亡。六月二十日，枞阳沦陷，安庆危急。
1860年11月，英王陈玉成率军十万多人，自桐城南下，在垌城西南三十里的挂车河与清军李继宜部展开激战，杀得清军尸横遍野。眼看正是胜利在望，不料被叛徒韦志俊突然从直捣练潭，切断了太平军的粮道，太平军被迫追撤回到桐城，因而第一次救援安庆失败。
1860年秋冬之间，忠王李秀成率南路大军从太平县出发，经繁昌、石台而入黟县，离曾国藩设于祁门的指挥部只有六十里路。曾国藩惊恐万状，写了一封遗书，准备兵败自刎。可惜。李秀成没有乘胜直捣祁门，也没有按预定的路线向湖北进军，却擅自挥师浙江，转向江西去了，结果失去了良好战机。
