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最后，甘露元年（265年），孙皓逼杀朱太后，随后又把孙休的四个儿子遣送到一个偏远的小城，到达后，不久又追杀其中较年长的两个。由此，非常明显的是，在坐稳江山之后，孙皓暴露出自己残暴多疑的一面，这体现出在他对孙休妻子、儿子的杀戮上。天纪三年（279年）冬天十一月，晋武帝令镇军将军司马伷、安东将军王浑、建威将军王戎、平南将军胡奋、镇南大将军杜预、龙骧将军王濬、巴东监军唐彬等分六路大举伐吴。天纪四年三月壬寅日（280年5月1日），王濬最先到达，孙皓听从胡冲的建议，仿效刘禅的做法，也即主动向西晋大军归降。
公元280年，西晋大将王濬接受孙皓的投降，亲解其缚，接受宝璧，焚烧棺榇，并派人将孙皓一家送到晋都洛阳，孙吴至此灭亡。在此基础上，孙皓归晋来到洛阳之后，得到司马炎接见，被赐号为归命侯。之后，孙皓便在洛阳居住。总的来说，对于孙皓这位君主，显然不能称之为三国时期的贤明君主，也即孙皓登基之后，不仅没有增强东吴的国力，反而在一定程度上加快了吴国的灭亡进程。而在此之前，孙策传位给孙权，后者无疑是奉命于危难之际，通过努力避免了江东势力的覆灭。
