公元22年，刘秀和大哥刘縯在南阳起事，加入了起义队伍。在公元23年，以绿林军为主力的反莽联军势力逐渐壮大，立刘氏族人刘玄为更始帝，号称更始政权。刘秀被封为太常偏将军。王莽决心以绝对军事优势的四十万大军在军事要塞昆阳铲除这一支起义联军时，刘秀率十三人骑马奔出，在夜色的掩护下，突出重围，就近征调援兵，亲率三千猛士返回昆阳，竟然奇迹般的一举击垮了王莽大军。史称昆阳之战。这一场战争是中国军事史上以少胜多的经典战例。作为这场战役的策划者和组织者，刘秀刚柔相济的作风已初见端倪，他善于说服不同意见者，团结所能团结的力量，并展现出深远的战略眼光，卓越的军事指挥才能和勇猛无畏的战斗精神。使刘秀一战成名。
而刘秀的大哥刘縯功不可没，拿下了军事重地宛城，不但给自己留有后退的安身之地，而且还给王莽新军以心灵上的沉重打击。不过这引起了平庸的更始帝刘玄惧怕和担忧，尤其是在更始政权刚建立之时，很多人便认为应该立刘縯为帝，如今的刘縯更是声名远播，于是更始帝刘玄就找借口杀死了刘縯，同为兄弟的刘秀瞬时陷入极端危险的处境当中。
这时的刘秀稍有不慎就会人头落地，但是刘秀做出了出人意料的举动，他立即装出一副若无其事的样子，向更始帝谢罪，不与任何官员私语，更不为兄长刘縯服丧，饮食言笑如同平常。刘秀的忍辱负重使更始帝产生了惭愧之情，不仅没杀害刘秀，反而封为破虏大将军。而刘秀继续韬光养晦，小心翼翼博取刘玄更大的信任。终于刘秀等来了一个机会，持节北渡黄河，镇慰河北，结束了在更始帝身边提心吊胆，朝不保夕的日子。这是刘秀事业上最为重要的转折点。
