据不完全估计，万历八年至十六年，我国北方地区因旱、蝗和鼠疫而死亡的人口多达700万人。崇祯年间北直隶疫区人口由崇祯初年的1095万人锐减至730万人，山西人口由崇祯三年 的1024万下降至620万人，陕西、山东等地的死亡人口也均在数百万以上。明代万历和崇祯二次鼠疫大流行中，华北三省人口死亡总数超过1000万人。
关于鼠疫是如何在全国流行的存在许多争议，大多数人认为是通过跳蚤传染的，但明朝时期华北地区的卫生条件并不是很差，加上气候干旱，冬天天气寒冷，所以跳蚤是无法大量繁殖的。这一问题在20世纪初的东北鼠疫中得到答案，成功解决东北鼠疫的一代名医伍连德提出，鼠疫是通过两种方式传播的，一种是通过跳蚤传播的，而另一种是通过呼吸道传播的，明末的鼠疫就是通过呼吸道传播的。
上海交通大学历史学系教授曹树基在《鼠疫：战争与和平》一书中提出了"老鼠亡明"的观点。明末频发的旱灾让全国的粮食产量下降，难民们不得不去偷食老鼠存的粮食，鼠疫菌就这样开始在人群中传播，人传人导致全国性的鼠疫大爆发了。"崇祯14年始，大名府瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶。广平府大饥疫，人相食。京师大疫，天津大疫。河南全省大疫，开封府阳武县死者十九，灭绝者无数。荣阳，民死不隔户，三月路无人行。"
