汉武帝大惊，想要派遣使者扣押新的楼兰王，为时已晚。在多次的王位继承争夺战中，汉朝都是出于下风，一来二去，楼兰国就渐渐倒向了匈奴，疏离了汉朝。汉朝使者出使西域，希望楼兰国派遣向导，楼兰王不遵号令。不仅如此，楼兰国又干起了以前"要从此路过，留下买路钱"的老本行，继续截杀前往西域的汉朝使者。
对此，天朝上国很生气！不听话的楼兰过对于汉朝开辟丝绸之路，和西域诸国搞好外交关系的计划而言，成了一个不得不搬除的绊脚石。汉武帝驾崩后，汉昭帝继位，对楼兰国采取铁腕政策，不听话就要挨打。
公元77年，汉朝派遣使者傅介子出使西域，主要是为了刺杀楼兰王。傅介子用财物诱惑，斩下楼兰王的首级，回朝廷复命，被封为义阳侯。汉朝再次收取了楼兰，为了防止楼兰国再次反叛，直接将楼兰改名为鄯善，迁都扞泥城。汉朝算是彻底将楼兰纳入了自己的版图，设都护、置军候、开井渠、屯田积谷，楼兰仍很兴旺。
后来汉朝没落，自顾不暇，对楼兰国也就渐渐失去了控制。东晋后，中原群雄割据，混战不休，中原再也无暇顾及西域，楼兰逐渐与中原失去联系。在南北朝时期，北魏直接灭了楼兰国，楼兰国前后存在了800年时间。虽然灭国，但是楼兰古城还在，到了唐代之后，中原地区再次强盛起来，楼兰夹在唐朝和吐蕃之间，唐朝与吐蕃多次在楼兰兵戎相见。楼兰还是夹在中间做炮灰，这时候的楼兰，已经不是一个国家了，只能算是唐朝的一个边陲重镇。后来，不知为何，楼兰古国神秘消失，成为一个至今未解之谜。
