隆武帝曾发动过短暂的北伐，还采用联寇抗清的政策，但后来因为郑芝龙投降于清使得局势恶化，隆武帝因此被俘而亡。清军在此时趁机占领了东南大部分地区。
隆武帝身亡后，西南地区开始拥护桂王朱由榔为帝，即永历帝。与此同时，张献忠的农民起义军大西军余部和永历帝联合抗清，郑成功也在东南沿海崛起，抗清局面达到了顶峰。
然而好景不长，三王内讧，清军看准机会加大攻势，南明军的滇黔防线被攻破，紧接着1661年清军攻入了云南，永历帝逃往了缅甸曼德勒，被缅王莽白收留。同年，吴三桂率军进入缅甸，缅王莽白将永历帝献给了吴三桂。1662年，永历帝在昆明被吴三桂处死。
