北匈奴不断侵扰边郡，终于迫使明帝下决心进行反击。永平十五年(72年)，奉车都尉窦固等将兵出屯凉州(治今甘肃张家川)，预示着与北匈奴的最后决战即将爆发。
最后一战--金微山之战
在两汉之际的汉匈冲突中，匈奴铁骑频繁地出没于汉北境之上，几乎整个北境都受到程度不同的骚扰，西域也重入匈奴的彀中。然而，汉匈传统的战场--河西地区却保持着安宁的局势，这与割据河西，据境自保，被当地豪强推为行河西五郡大将军事的窦融有直接的关系。匈奴曾试图重占河西地区，均被窦融击退，此后不敢再染指河西。建武五年(29年)，窦融归顺光武帝，被任为凉州牧，继续镇守河西，后虽奉调入朝，但河西大局已定，匈奴无隙可乘，光武帝得以集中兵力在北境抗御南侵之敌，无西顾之忧。但在公元48年之后，随匈奴的南北分裂，汉匈战争的态势发生重大变化。北匈奴南侵的路线被亲汉的南匈奴所阻断，其东北部又受到乌桓、鲜卑的压迫，被迫向匈奴右部转移，企图利用西域诸国的人力物力资源继续与汉为敌。在这种形势下，西域与河西地区所在的凉州及并州西部就成为汉匈交锋的主战场。或许是因为窦氏久在河西地区的缘故，东汉时二位与北匈奴作战的有名将领窦固、窦宪，都出于这个威名显赫的家族。
永平十五年，明帝决心出击北匈奴，遂命显亲侯窦固等大臣议击北匈奴事。谒者仆射耿秉认为，武帝时占据河西，分离羌、胡，西域内属，最终迫使匈奴归附。当前汉匈形势与武帝时期颇为相似，北匈奴之所以猖獗，是由于重占西域的缘故。因此，耿秉建议汉军先出击白山(天山山脉东端)，攻占伊吾，击破车师，重新经营西域，以断匈奴右臂，然后可战胜北匈奴。明帝完全同意耿秉的见解，因窦固曾随伯父窦融在河西，明习边事，所以任命窦固为奉车都尉，骑都尉耿忠为副将；耿秉为驸马都尉，骑都尉秦彭为副将，率兵屯于凉州。
永平十六年春二月，汉发兵数万人，分兵四路，同出塞击北匈奴。窦固与耿忠出酒泉塞，与北匈奴呼衍王战于天山，斩首千余级，追击至蒲类海，攻占伊吾城，留守一些士卒屯田后班师回塞内。其余三路汉军因北匈奴闻风而逃，均无功而返。正是在此次战役中，窦固发现假司马班超颇具军事才能，遂命其率三十六名随员出使西域。从此，班超开始了经营西域漫长而又艰苦的历程。十七年冬，窦固等率一万四千骑出敦煌昆仑塞(今甘肃安西)，于蒲类海大败北匈奴白山部，乘胜攻占车师前后国，复置西域都护与戊己校尉，恢复了汉在西域中断近六十余年的统治。十八年春，窦固奉诏罢兵，回到京师洛阳。就在窦固大军离开西域之后，北单于蒲奴立即遣左鹿蠡王率二万骑前来争夺车师前后国，都护陈睦、戊校尉耿恭、己校尉关宠被匈奴及耆焉等国分别围攻，形势非常危急。恰在此时，明帝去世，朝廷无暇出兵增援西域。结果陈睦、关宠先后战死，仅剩耿恭死守疏勒城，顽强抗击着北匈奴大军与车师兵的围攻。耿恭智勇兼备，对士卒推诚相待，同生共死，深得士卒拥戴，故能同心死守孤城。久围粮尽，煮铠甲、弓弦为食。北单于派使者前来劝降，许封耿恭为白屋王。耿恭不为所动，将匈奴使者诱上城头亲自斩杀。北单于大怒，急攻疏勒城，但始终不能如愿。等到次年章帝即位后，派出援兵解疏勒之围时，耿恭部众死伤殆尽，仅剩下二十六人。章帝见西域形势严峻，决定再次放弃西域，撤销西域都护及戊己校尉。此时，如果不是班超抗旨不遵，自行决定留守西域，汉朝的势力将再次完全退回到玉门关以内。
