病重期间，长孙皇后规劝丈夫任用贤臣，善待天下百姓。并恳求丈夫自己死后不要厚葬，能俭朴就尽量俭朴。
贞观十年六月，在病床里躺了两年之后，一代贤后长孙皇后撒手人寰，享年36岁。她去世后留下一本《女则》，里面详细叙述了作为一名女人应遵守的各种规则。
长孙皇后的死让李世民心痛欲绝，他说"是内失一良佐，以此令人哀耳。"在他的心里，长孙皇后早已不是一个普通的妻子，而更是自己得力的左膀右臂。
长孙皇后去世后李世民亲自为其写碑文，他还在宫中建立了层观，只要站在上面就可以眺望到长孙皇后的陵墓，而且李世民从此再也没有册立新的皇后。
