大业元年，秦琼跟随来护儿征战，因秦琼母亲病逝，来护儿让人去给秦琼母亲挂孝。别人不解，为何来护儿怎么器重秦琼，来护儿知道秦琼，能征善战，以后可以帮助他成就霸业。
公元六百一十四年，卢明月叛变，带领将士攻打祝阿，秦琼带领一万将士讨伐他。双方激战数天，秦琼带来的粮食已经不多，这对于战争中的秦琼来说，是非常严峻的问题。秦琼使用计谋后撤，埋伏在路上，卢明月见状，带兵追杀，不曾想到，却被秦琼打败，将士拼尽性命，才使卢明月逃走。这次的战役，让秦琼名声大望，成为将士们心中的英雄。
因朝廷奸臣当道，秦琼投靠了李渊，后被李渊派到李世民身边帮忙。宋金刚攻占大唐疆土，李世民和秦琼带兵攻打，宋金刚连续征战，粮草消耗殆尽，只能逃跑，双方在介休展开战斗，最终不敌，被秦琼打败。
公元六百二十一年，窦建德和王世充勾结攻打洛阳，李世民被困城中，秦琼带领将士去救援。久战两人也没有攻下洛阳，秦琼和两人交战，抓获窦建德，王世充看大势已去，只好投降。平叛了这场战乱，窦建德也被斩杀，其余叛将担心会有同样的下场，投靠了刘黑闼。秦琼又带兵攻打河北，在洺水双方交战，刘黑闼被打败。公元六百二十六年，秦琼因为常年征战，旧伤复发死去。
