1362年（至正二十二年），江南苗兵发动叛变，杀害了胡大海和耿再成。李文忠平定苗乱，被授为浙东行省左丞，总制严衢、信处诸州军事。 1363年（至正二十三年），谢再兴叛降于张士诚，率军进犯东阳。李文忠与胡深在义乌迎战，率领千名骑兵横突敌阵，大败谢再兴。之后，李文忠采纳胡深的计策，在离诸全五十里处另筑一城，与诸全互为掎角。张士诚派遣李伯升率十六万大军前来进攻，未能攻克。
1365年（至正二十五年）春，张士诚又派李伯升率领二十万大军进攻新城（今浙江诸暨南）。李文忠率朱亮祖等迅速救援，李文忠下令与敌军会战。于是命徐大兴、汤克明等统率左军，严德、王德等统率右军，而自己亲率中军首当其冲。处州援兵这时也已赶到，奋勇搏击。李文忠横握长矛率领数十名精锐骑兵，从高处奔驰而下，冲往敌军中坚之中。敌军精锐骑兵将李文忠重重包围。李文忠亲手杀敌甚多，引骑向外猛冲，所向披靡。大军乘机进攻，城中军队也擂鼓呐喊着猛冲出城，敌军大溃，李文忠军追击败兵数十里，斩首数万，俘获将领六百，士兵三千，李伯升仅只自身幸免逃脱。
1366年（至正二十六年）秋天，朱元璋的大军讨伐张士诚，李文忠受命进攻杭州以牵制敌军。李文忠率朱亮祖等攻克桐庐、新城、富阳，然后进攻余杭。余杭守将谢五，是谢再兴的弟弟，李文忠给他写信招降，答应不杀他。谢五与谢再兴之子五人出城投降。诸将请求处以死刑，李文忠不同意。然后直趋杭州，杭州守将潘元明也投降，李文忠整肃军队进入杭州。朱文忠获军三万，粮食二十万，被朱元璋就地加封为荣禄大夫、浙江行省平章事。1367年（至正二十七年），李文忠率军进逼福建。返师之后，贼寇金子隆等聚众抢劫，李文忠再次讨伐，将其擒获，于是平定建州、延州、汀州。
1369 年（洪武二年）春，李文忠跟随常遇春出塞，逼近上都，赶走元顺帝。常遇春死后，李文忠受命代替常遇春统率军队，奉诏会合大将军徐达进攻庆阳。行至太原时，获悉太原被围告急，于是率领军队从雁门关出发，驻扎在马邑，打败北元军，擒获平章刘帖木，进至白杨门。天亮时，敌军大至，李文忠派二营将士，殊死作战，估计敌军已经疲惫，才派出精兵，左右夹击，大破敌军，擒获敌将脱列伯，俘斩万余人。
1370 年（洪武三年），李文忠与大将军徐达分道北征，率领十万人出野狐岭。当时元顺帝已死，元昭宗新立。李文忠派人探知此情，率军兼程奔往应昌。元昭宗北逃，李文忠俘获其嫡长子及诸王将相数百人。经过兴州时，擒获北元国公江文清等，降服三万七千人。到达红罗山时，又降服杨思祖的部众一万六千余人。朱元璋大封功臣，李文忠功劳最大，被授为开国辅运推诚宣力武臣，特进荣禄大夫、右柱国、大都督府左都督，封为曹国公，参与军国大事，每年的俸禄三千石，并被授予世袭凭证。
