显庆二年（657年），唐高宗任命年过六旬的苏定方为伊丽道行军大总管（行军大总管为唐军领兵主帅），征讨西突厥。战场经验丰富的苏定方屡出奇兵，并对西突厥实施了分化和重点攻击相结合的方略，打的西突厥毫无招架之力。最终，西突厥灭亡，唐朝的势力范围拓展到了中亚。
显庆四年（659年），苏定方率领唐军征讨吐蕃。在"乌海之役"中，苏定方亲率一千精锐唐军击败了吐蕃八万大军。原本气焰嚣张的吐蕃从此元气大伤。值得一提的是，"乌海之役"的作战记录来自吐蕃文献，因此可信度很高。
同年冬，葱岭（今帕米尔高原）以西多个国家原本臣服唐朝的国家联手反叛。苏定方再度挂帅出征，很快就将叛军全部歼灭。葱岭以西诸国全部投降，唐朝的西部疆域拓展至里海。
显庆五年（660年）至龙朔元年（661年），苏定方攻灭了位于唐朝东北的百济（今朝鲜半岛西南），俘虏了百济国王。之后，苏定方又率领唐军在浿江（今朝鲜大同江）重创高句丽（当时朝鲜半岛上的第一强国），对稳定当时唐朝东北的局势发挥了重要作用。
由于唐朝西部局势不稳，唐高宗于龙朔三年（663年）再次派苏定方前往西域，全面负责唐朝西部的军事防御。年逾古稀的苏定方在西北边陲度过了他戎马生涯的最后四年。
乾封二年（667年），苏定方去世，终年七十六岁。纵观整个大唐王朝虽然名将如云，但功绩能比肩苏定方者，恐怕很难找出几个。不过，这样一位功勋卓著，却又默默无闻的"战神"，竟被后世一些不明就里的小说"黑化"成是一个阴险狡诈之徒，不得不说十分令人愤慨。
