张献忠破襄阳后，声势远在李自成之上，攻下光州、商城、罗山、息县、信阳、固始后，接连不断的胜利，使张献忠骄傲起来。崇祯十四年秋左良玉于信阳击败张献忠，义军几万人投降，张献忠腿部受伤，幸好天降大雨，才摆脱了官军的追击，身边只剩下几十人相随。
这时的李自成已经发展成几十万的大军，包括罗汝才在内的许多义军都加入了李自成的军队。张献忠也去投奔李自成，李自成虽然没有拒绝，但表示只能按一般将领予以对待。张献忠久经战阵，声名很早就在李自成之上，遭到这般冷遇实质是两人积怨的结果。
早在崇祯八年，高迎祥和张献忠共同攻下明中都凤阳时，李自成曾向张献忠索要善于吹奏的小太监，张献忠没有答应，李自成非常生气。
崇祯十一年，张献忠投降，屯兵谷城，李自成被洪承畴所败，他带亲信百余人往倚张献忠，张献忠不予接纳，还企图加害他。李自成独自一人骑驴而走，日行六百里，卧病数月才缓过气来。现在张献忠送上门来自讨羞辱，李自成也想杀掉他，只是在众将领的劝阻下，才打消了念头。罗汝才私下送给张献忠500人马，叫他尽快离开是非之地，张献忠转向湖北东部发展，从此两大农民军领袖彻底决裂。
崇祯十五年（1642年），张献忠在安徽地区获得极大的发展。次年，他乘李自成大败左良玉之势，先攻破汉阳，而后挥师渡长江，占领重镇武昌。义军活捉楚王朱华奎，尽取楚王宫中金银，装载数百车还没有全部运走，并把这个唯知搜刮民脂民膏的藩王装进笼子沉入长江。
