1895年，毓贤升授山东兖沂曹济道，次年又补山东按察使，奉命镇压曹县、单县大刀会起义，同样也是流血满地、枕骸遍野。1898年，毓贤升任山东布政使（俗称"藩台"），主管该省的民政与财政，一跃而成为方面大员。同年八月，毓贤调任湖南布政使，三个月后又调任署理江宁将军，成为满清统领江南驻防八旗军的最高统帅。
此时山东境内的教案频发，民众的仇外情绪极强，大刀会、义和拳等运动随之而起，由星星之火渐成燎原之势。其中仅毓贤曾"荡平"过的曹州一地，便有会众十余万人，冠县拳会群众则号称"十八团"，茌平县治下有860余庄，习拳者遍布800余处，其盛况可见一斑。对规模如此浩大的民间运动，是抚是剿一直是令山东省内大员极为头疼之事，两任巡抚李秉衡、张汝梅皆因弹压不力被免，改由酷吏毓贤接任。
1899年四月，毓贤正式出任山东巡抚，起初对义和拳运动以"剿"为主，曾八次下令不准民间私立大刀会、红拳会，不准设场习拳，并派重兵剿杀义和拳。不过在剿除过程中，毓贤的心态逐渐发生着变化，尤其是看到教会势力在当地为非作歹、鱼肉百姓，而地方官员在办理教案时又多对洋人曲意逢迎，心中深为不甘。
毓贤同时又考虑到山东民风剽悍，若一味镇压恐将激起强烈反弹，但能团结民心为国家所用，未尝不是一件有利于国的"好事"。正是在这种心态转变之下，毓贤遂于当年七月，在"民可用、团应抚、匪必剿"的三原则下，通令各地义和拳、大刀会等合并改组为"义和团"，并允许朱红灯所部建旗帜，皆署"毓"字。在毓贤的纵容下，义和团在山东掀起大规模的"扶清灭洋"运动，烧教堂、杀教士，而对于教士提出的人身安全的保护，毓贤从来都不予回应。
