高宗身体不好，武则天代为执政，虽然对刘仁轨封赏很多，并任命为特进，可是刘仁轨却不为所动，时常上书请求让太子单独处理政事，暗示武后不应该专权。等到高宗驾崩后，武后任命他为尚书左仆射、同中书门下三品，并亲自致书刘仁轨，夸他如同汉初时的萧何一般。
萧何不仅忠心耿耿辅佐了汉高祖，更与吕后一条心，武后拿刘仁轨比作萧何，用意很深。刘仁轨在官场混迹多年，当然了解武后的心思，他不仅表示自己不如萧何，还极力上书要吸取吕后专权的教训，并提出辞职的请求。
武则天在洛阳听说后，非常着急，派出了自己的侄子武承嗣去抚慰这位老臣。武承嗣本来嚣张跋扈，仗着姑母的势力，连李氏皇族都不放在眼中。然而在刘仁轨面前，他却带来武则天低声下气的表态：
今日以皇帝谅暗不言，眇身且代亲政。远劳劝诫，复表辞衰疾，怪望既多，徊徨失据。又云'吕后见嗤于后代，禄、产贻祸于汉朝'，引喻良深，愧慰交集。公忠贞之操，终始不渝；劲直之风，古今罕比。初闻此语，能不罔然；静而思之，是为龟镜。且端揆之任，仪刑百辟，况公先朝旧德，遐迩具瞻。愿以匡救为怀，无以暮年致请。
