公元635年，李靖出征吐谷浑，特请薛万彻同往，薛万彻领数百骑先行，突然遭遇吐谷浑军，薛万彻单骑杀入，无人敢当，史书记载其人马流血，勇冠三军。随后唐军连战连捷，歼灭吐谷浑军，吐谷浑从此成为唐朝的属国。
641年，薛万彻又出征薛延陀，皆大胜而归。贞观十八年，唐太宗将妹妹丹阳公主嫁给他，加封他为驸马都尉。在李世民征讨高句丽时，薛万彻也屡建奇功，李世民曾夸他和李绩，李道宗是当世名将。
但是薛万彻在打完征高句丽一战后，觉得自己居功至伟，恃才傲物，盛气凌人，于是有人上书，状告薛万彻。当他班师回京后，唐太宗对他说："上书者论卿与诸将不协，朕录功弃过，不罪卿也。"说完便将出书信烧毁。
不久，薛万彻的被副将、右卫将军裴行方暗中告他对朝廷有怨言。英国公李勣也说："万彻职乃将军，亲惟主婿，发言怨望，罪不容诛。"唐太宗据此将他免官，流放象州，后遇赦归还。被授予宁州刺史。
