但之前说过唐太宗这个人在立储方面摇摆不定，一会中意小儿子，一会又中意其他儿子，这种操作让一些皇子生出了不轨的心思，吴王李恪也不例外。在晋王李治当了几年太子后，唐太宗认为李治性格柔弱，不能当一个合格的皇帝，于是想立吴王李恪为皇太子。在唐太宗的谋划下，吴王李恪逐渐进入了朝堂的视野中。但长孙无忌一直对吴王李恪怀有戒心，看到这种情况后便立刻向唐太宗进谏，希望他不要改立太子。之后唐太宗也起了疑心，就询问长孙无忌原因。
唐太宗对长孙无忌这样说，"公岂以非己之甥邪？且恪儿英果类我，若保护舅氏，未可知"。意思说你是因为吴王李恪不是你的外甥，所以你不想让吴王李恪当皇太子。但长孙无忌这个人比较狡诈，就给唐太宗解释说晋王李治比较仁孝，是可以守成的君主，况且太子是储君，不能随意变动。这才让唐太宗打消了念头，但这件事也让长孙无忌彻底记恨上了吴王李恪。
在唐太宗去世后，晋王李治登基成了皇帝。而吴王李恪也安静地在封地里当王爷，不在掺和当皇帝的事了。可长孙无忌不会放过他，开始了针对吴王李恪的谋划。公元653年，高阳公主驸马房遗爱谋反，房遗爱被抓后为了活命便顺着长孙无忌的心意诬告吴王李恪谋反。在这种情况下，吴王李恪被废除爵位，幽禁到皇宫之中。之后唐高宗想要为吴王李恪求情，但此时长孙无忌权势滔天根本不可能饶恕吴王李恪。于是吴王李恪在长安宫禁之内被缢杀，年仅三十四岁，他的子女也被流放岭南。
其实当时朝廷上都知道吴王李恪谋反的案件存在着诸多疑点，但是碍于长孙无忌的权势，于是便默认了这场冤案。直到神龙元年唐中宗复位后，才真正平反了这场冤案。当时唐中宗为了振兴皇室，于是便赦免吴王李恪的家族，让吴王李恪的子孙继承亲王的爵位。至此，吴王李恪冤案才就此结束。
