刚加入朱元璋的阵营，徐达就在定远、滁州之战中立下大功，他一人冲锋在前，带领着麾下的军士立克定远、滁州之敌，为朱元璋打下了第一块疆土。
至正十五年（1355年），在攻打采石矶和太平府的战斗中，徐达与常遇春二人冲锋陷阵，勇猛直前，杀得元军是溃不成军，元将陈也先也被擒获。八月，徐达等分道攻溧水、溧阳、句容、芜湖，皆克之。至正十六年（1356年）二月，徐达大破蛮子海牙水师，次月攻克集庆（今南京），自此奠定了朱元璋在南方的根基。
至正十九年（1359年）到至正二十六年（1366年），在这7年间，徐达先后率军西击陈友谅，东征张士诚，为朱元璋独霸南方作出了卓越的贡献。至正二十四年（1364年）八月，徐达会同参政杨琼等人略取荆湘诸路，连克江陵、夷陵（今宜昌）、潭州（今长沙）、归州（今秭归）、辰州（今沅陵）、衡州（今衡阳）、宝庆（今邵阳）等地，彻底消灭了陈友谅势力。至正二十六年，徐达统率二十万大军攻打张士诚，克湖州（今湖州）、杭州（今杭州）二地，灭张士诚势力。
之后，在协助朱元璋完成南方独霸事业后，至正二十七年（1367年），徐达又率兵北伐，继续完成朱元璋一统天下霸业的进程，在一年多的浴血奋战下，最终徐达攻克元大都，灭亡北元。
