沐英发挥自己的军事才能，和邓愈、蓝玉、徐达等名将搭档，东伐西讨，南征北战，为朱元璋消灭元朝残余，统一天下立下汗马功劳。公元1381年，朱元璋决定征讨云南，以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副。明朝军力正值巅峰，以摧枯拉朽之势横扫云南，灭亡大理。2年后，朱元璋让傅友德、蓝玉班师回朝，但云南地处偏远，当地蛮族众多，形势复杂，必须有一名得力干将镇守，否则很难稳固统治，朱元璋把这个艰巨任务交给了沐英。
沐英没有辜负朱元璋的期望，他用自己的忠诚和勇敢回报了朱元璋的恩情。从公元1383年到1392年，沐英镇守云南9年，不但确保了云南的军事安全，还命令军队屯田，鼓励垦荒，疏浚河道，兴修水利，整饬交通，招商引资，兴办教育，有力促进了云南的农业生产、经济发展和文化事业，很大程度改善了当地百姓的生产生活。朱元璋对开国功臣一向猜疑，很多功臣死的不明不白，但他对天高皇帝远的沐英却始终十分信任，听说沐英的治绩，高兴地说："自从沐英镇守在西南，朕就高枕无忧了。"
