周昌也是沛县人，与高帝是同乡，自刘邦沛县起兵后一直跟随主上，于汉王四年被任命御史大夫。汉高帝六年，与萧何、曹参等人一同得到封赏，受封为汾阴侯。周昌为人正直刚强，敢于直言，萧何、曹参等人在这方面也比不上他。周昌曾在高帝休息期间入宫奏事，一次正遇上高帝搂抱着戚夫人，周昌见此情景转身便跑，高帝从后面追赶抓住周昌，骑在周昌的脖子上问道："我何如主也？""陛下即桀纣之主也。"周昌仰起头来向高帝说。高帝闻言后放声大笑，把周昌放开了。然而，汉高帝也确实有些敬畏周昌。
这次高帝又要立如意为太子，群臣力争而不能得。周昌于此时出面力争，高帝不得不耐着性子问周昌为什么反对立如意为太子。周昌说话有口吃的毛病，又是在气头上，便开口说道："臣口不能言，然臣期期知其不可。陛下虽欲废太子，臣期期不奉诏。""期"即"极"的意思，周昌因口吃和正在气头上，急切之中在"期"字上出现了拖沓重复的音节。汉高帝见周昌这种憨直忠诚的态度，在那里"期期知其不可"、"期期不奉诏"，不由得欣然而笑，一肚子气也没有了，废太子刘盈一事因此而暂作罢。
当时，吕后在大厅两旁的侧室中暗暗偷听。皇上与大臣们一番争辨，她都听得一清二楚。散朝后，吕后见到周昌，欠身向周昌道谢："微君，太子几废。"刘邦对保全戚姬母子的政治安排
汉高帝担心自己死后赵王如意难以保全自己。这时，掌管皇帝符信印章的符玺御史赵尧年纪很轻，赵地人方与公对御史大夫周昌说："君之史赵尧，年虽少，然奇才也，君必异之，是且代君之位。"周昌笑着说："尧年少，刀笔吏耳，何能至是乎！"
