从基层的县尉做起，历任主簿、监察御史，通过他所独创的方法去监察官员选拔人才，从未有过疏漏，在朝野之中有着很大的名声。等到779年唐德宗继位的时候，由于早就听说他的名声，于是便将陆贽提拔为翰林学士，一旦有事就必然要与其商量，所有事情都要与他商量之后再做决定，以至于此时的陆贽虽然没有成为宰相，但是却已经俨然有宰相之威，被人们称为"内相"。
曾经唐德宗出行的时候，由于道路艰难，所以陆贽没有及时赶到，两人整整一夜未见，德宗因此而悲伤到哭泣，等到陆贽赶到以后才放下心来，但是由于陆贽经常直言进谏，引发德宗不喜，所以他也多年没有升职，直到792年才正式担任宰相，此时距离他进入仕途已经过去19年，陆贽已经38岁。
陆贽从小就苦修经典，长大以后也从未舍弃，以"上不负天子，下不负所学"的标准严格要求自己，从来都不会收取他人的财物，这在中唐时期的官员中是极为罕见的，也正是因此陆贽家中就显得有些贫穷，更为重要的是因此而显得与其他官员格格不入，以至于皇帝也心怀不忍，说："爱卿，你多少贪点吧"，这在古代其实是一种政治智慧，就是先进行"自污"，于是就能够显得比较合群。
以天下为己任的陆贽心中早就有了坚定的理念，所以他自然不会听取这样的劝诫，依然坚持着自己原有的行事风格，并且一再对于唐德宗进行谏言，结果引发唐德宗不满，想要杀了他，还是在旁边大臣们的劝诫下才将其改为流放到忠州，他在那里钻研医术给老百姓治病，在百姓中具有极高的威望，最终于805年在忠州病逝。
