在至正二十年时，陈友谅按捺不住自己的野心，杀了徐寿辉，自己称帝，设国号为汉，改元大义。陈友谅称帝后，野心更加膨胀，他自恃兵强马壮，想要向东攻占应天府等地，但却受到了阻碍。
至正二十三年，陈友谅率领六十万大军，精锐尽发，进攻南京，与朱元璋决一死战。两军交战，陈友谅不敌，节节败退，甚至连自己的两位金吾卫将军都投降了朱元璋。最终在鄱阳湖一役中，陈友谅的军队粮食渐绝，只得突出重围，朱元璋率兵拦截，双方大战。陈友谅在指挥时被飞箭射中，死于鄱阳湖，至此陈友谅的队伍土崩瓦解。
陈友谅战死于鄱阳湖，他的大儿子陈善儿被朱元璋所擒，生死不明，无从考据。
到是他的小儿子陈理被陈友谅的手下张定边带着逃回了武昌，随后陈理继承了陈友谅的帝位。至正二十四年，朱元璋亲征武昌，陈理不敌，于是就投降了。朱元璋也并没有杀了陈理，反而封他为"归德候"，这其实也不过是为了稳定陈友谅的旧部，防止他们反叛。几年后，陈理便被送到了高丽国，估计是朱元璋嫌他碍眼，便将他给打发走了。
传说陈友谅还有第三个儿子，是他的小妾阇氏所生的遗腹子。武昌被攻破之后，朱元璋见到陈友谅的小妾阇氏十分貌美，便将其掳走，收入后宫。不久之后阇氏就剩下了一个儿子，名为朱梓，在朱梓去封地之前，他的母亲阇氏告诉他，他是陈友谅的儿子，忍辱偷生这么多年就是为了让他为父报仇。朱梓知道真相之后便起兵造反，后被镇压，朱梓带着妻子自焚而死了。
