后王莽篡位，建立新朝，也标志了西汉的灭亡。王莽统治期间，地方官吏压榨剥削，再加上天灾不断，农民处于水深火热之中。农民缺乏粮食，政府还一直压榨，艾青曾说："饥饿是可怕的，它使年老的失去仁慈，年幼的学会憎恨。"在这种情况下，出现了不少由饥饿的流民组成的起义军，天下大乱。
刘秀见此情况，经过深思熟虑之后，决定起兵，当时南阳地区诸多刘氏子弟起兵，刘秀便和几位兄弟一起在舂陵起兵。起初兵少将寡，装备极差，刘秀甚至骑牛上阵，为了壮大声势，加强实力，舂陵军与绿林军联兵，先后于沘水、育阳等地击败新莽军队，这场战争也被称为昆阳之战。
一年后汉宗室刘玄在宛城被绿林军的主要将领拥立为帝，建元"更始"，刘秀被任命为太常偏将军。公元23年3月王莽开始反击，他派大司徒王寻、大司空王邑率领百万大军前来攻打刘秀军队，5月时大军压境，刘秀军队被迫撤退至昆阳，当时敌众我寡，很多将领想要退守荆州。经历了战争的磨练，刘秀已经开始具备了独到的战术眼光。
他指出"如欲分散，势无俱全"且昆阳位置重要，若被攻破，"一日之间，诸部亦灭矣。"所以他决定固守并亲自率领兵队前往定陵县，面对王邑军的攻打死死坚守，刘秀发起进攻，亲自率领士兵杀敌千余人，士气大振。随后又挑选三千勇士迂回敌后向其营帐发起突击一举杀死王寻，昆阳守军乘势出击，王邑军队大乱，纷纷溃逃。汉军一鼓作气，攻入长安，杀死王莽，结束了新朝的统治。
