建安十八年，曹操亲率大军出兵濡须口，朱然被拜为偏将军，奉命在大坞及三关屯备军。建安二十四年，曹操和孙权为了对付荆州的关羽，暂时建立了统一战线，朱然跟随吕蒙突袭荆州，与潘璋在临沮截击关羽，并擒杀了关羽、关平等人。刘备得知关羽被杀的消息后，哭晕了好几次，并发誓要问关羽报仇，要拿吕蒙及朱然的人头祭奠二弟关羽，可见刘备对朱然恨之入骨。
刘备称帝后，亲率大军进攻东吴，朱然率领五千精兵，与陆逊、等人大败蜀军于涿乡，并担任先锋，截断了刘备的后路，导致刘备退守白帝城，并很快一命呜呼。之后，曹魏大将曹真、张郃带兵攻打江陵，而此时镇守江陵的就是朱然。在半年的时间内，魏军发动了多次猛攻，朱然身先士卒，不仅守住了江陵，还曾趁敌军出现失误时连破两个军营，魏军最终无功而返。经此一战，曹丕对朱然相当畏惧，甚至一听到他的名字都瑟瑟发抖。
