公元221年7月，刘备在登基称帝之后，为给关羽报仇，发兵三万，再加上沙摩柯的蛮夷军队，总计五万余人，水陆并进，浩浩荡荡向东吴杀来，其间刘备大军一路势如破竹。孙权求和向刘备求和不成，令陆逊为大都督，统领五万兵马抵御刘备的进攻。陆逊见蜀军势头正盛，于是坚守不出，消磨蜀军锐气，打消蜀军企图速战速决的企图。相持半年之后，正值盛夏，酷暑难耐，蜀军士气逐渐低落，为了避暑，刘备下令大军在深山密林里扎寨，连营百余里。陆逊见状上书孙权后，派兵火烧连营，四面围攻，攻破蜀军营寨四十余座，蜀军溃不成军，死伤无数，刘备趁夜突围，再众将士拼死保护之下，摆脱追兵，逃往白帝城。次年四月，刘备一病不起，在白帝城去世。
夷陵之战给蜀国造成了难以估量的损失，主要体现在以下几个方面：
一、兵力及物资损失惨重，此战之后，刘备大军几乎全军覆没。刘备在出征前，除了留下丞相诸葛亮保太子刘禅留守两川，以及魏延守卫汉中，几乎将自己所能带上的全部家底来讨伐东吴。另外，在败退途中，大量粮草物资被丢弃，刘备还曾下令将士将铠甲脱下来，点火焚烧，阻塞道路，以抵御东吴的追兵。《三国志陆逊传》记载道："其舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下。"以当时的生产力，这些物资的大量损失，对于当时实力最弱的蜀国来说是惨重的。刘备病逝后，诸葛亮花了五年的时间休养生息，才让蜀国恢复元气，有能力对外出兵。
