刘先到许都做官的时候，也把周不疑带去了。很快，周不疑就和曹冲成为了好友。曹操也很喜欢周不疑这个小神童，等到周不疑长到13岁的时候，曹操想把自己的女儿嫁给周不疑，好让他成为曹家人，为曹家效力，但周不疑却拒绝了。
虽然周不疑拒绝了曹操的美意，但曹操却还是很看重他，甚至在打仗的时候，也要把他带在身边。根据《零陵先贤传》的记载，曹操攻打柳城的时候，一直攻打不下来，曹军损失惨重。曹操看着战事图苦思冥想，却想不出攻城的计策来。周不疑看了一会儿后，就想出了十条计策。曹操听取了周不疑的计策，很快就夺下了柳城。
公元208年，年仅十三岁的曹冲病重身亡，曹操痛不欲生。随着曹冲的离世，曹操对周不疑的态度也产生了微妙的变化。曹冲在世之时，曹操想让他成为自己的接班人，而周不疑正好可以辅佐曹冲。现在曹冲病逝了，曹操担心将来没有人能制约聪明过人的周不疑，便对他起了杀心。
