作为东吴的创始人之一，周瑜在东吴的重要性不言而喻。早在孙策离世前就安排周瑜和张昭一起辅佐年仅18岁的孙权，当时孙权非常年轻而且性格比较软弱，在军队也没有足够的威望，很多将士内心并不认可孙权，甚至有发生哗变的风险。周瑜看出了将士们的心理，用自己的威望、人格助力孙权掌权。孙权坐稳位置后当即任命周瑜为东吴大都督。
原本孙策时代的集团战略重心在北方，孙权上位后将战略重心放在荆州，也带着部队从庐江转移到柴桑城，在这里训练水军，为攻略荆州做准备。赤壁之战前夕周瑜和荆州水军多次交战互有胜负，曹操南征时诸葛亮作为刘备集团的代表到东吴结盟。当时曹操有吞并江东的想法，很多大臣建议孙权投降，孙权本人也是犹豫不决，特意调周瑜到建邺商议，周瑜也就在这里和诸葛亮打了个照面。
因为曹操势大，孙权同意和刘备结盟一起抵御曹操，具体作战计划由周瑜制定，孙权则在大后方为前线提供粮草、兵装支援。战役开启后周瑜和诸葛亮使用火计击败曹操，战后周瑜执行孙权的命令占领荆州南郡、长沙郡、桂阳郡，和刘备一起瓜分荆州。但出于防御曹操的战略需要，孙权把南郡借给刘备，江东这边则整兵备战着手攻略益州。
