西汉灭亡后，龟兹隶属于匈奴，直到东汉明帝期间，班超北征匈奴，恢复了通往西域的南道，西域各国再次和中原交好。东汉和帝永元三年（公元91年），班超平定龟兹，被朝廷任命为西域都护。之后，中原王朝再次在西域设置都护府，则到了唐代。
这里，我们来说说龟兹和唐朝的关系。
隋朝时期，龟兹归顺了西突厥，不过，它依旧还和中原积极往来，曾多次派遣使者入朝。贞观八年（公元634年），龟兹等国遣使朝贡。贞观十四年（公元640年），唐廷第一次在西域设立都护府。贞观二十一年（公元647年），李世民下令平定龟兹。
第二年，阿史那社尔率军向龟兹北境发起进攻，另一路唐军在韩威和曹继叔的领军下消灭龟兹军5万人，最终，郭孝恪、阿史那社尔带兵攻破了龟兹都城。龟兹宰相那利暗中偷袭郭孝恪，郭孝恪少了防范，入城时遭到那利之众的乱箭齐发，中箭身亡。
