在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了。同年，礼部主事卢洪春奏曰：朱翊钧"日夜纵饮作乐"。从同年起，为争立皇太子，演成了旷日持久的"国本之争"。
因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。万历十七年（1589年），朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了"人滞于官"和"曹署多空"的现象。至于贪财一事，朱翊钧他在亲政以后，查抄了冯保、张居正的家产，就让太监张诚全部搬入宫中，归自己支配。为了掠夺钱财，他派出宦官担任矿监税使，四处搜刮民财。
就在朱翊钧宗晏处深宫，"万事不理"，导致从内廷到外廷闹得不可开交之际，辽东后金迅速崛起，不断出兵南犯，向明军发动进攻，辽东战争爆发。万历四十四年（1616年）正月初一日，后金政权正式建国，终于成为明朝的主要威胁。自此明朝辽东的形势也随之每况愈下。尤其是经过东征援朝战争和矿税使高淮乱辽以后，辽东边防空虚，军民困甚，供应艰难，加上明神宗用人不当，明军屡屡败北。
万历四十八年（1620）三月，朱翊钧因长期酒色无节，加上辽东惨败，国事困扰，终于病重不起。七月二十一日，在弘德殿咽下了最后一口气，终年五十八岁。二十二日发丧，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛嗣位。九月初十日尊谥号神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗。十月初三日，安葬于定陵。
